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在他的最新论文中,Vettermann博士解决了血友病a科学家和临床医生多年来面临的一个复杂问题

资深科学家Christian Vettermann博士于2015年加入BioMarin,担任血友病a研究的生物分析团队负责人。在这个角色上,Vettermann博士和他的合作者们取得了一些基本的科学发现,这些发现正在更广泛地影响这个领域,包括对血友病a科学家和临床医生多年来面临的一个问题的一个关键解释,这个问题刚刚得到解决发表在著名的生物医学杂志《血液》上. 我们与Vettermann博士讨论了这项开创性的研究及其对世界各地血友病A患者的预期影响。

BioMarin(BMRN):通过你在《血液》杂志上的新论文,你描述了一个解决血友病a科学家和临床医生已经有相当一段时间的问题的方法。你能分享一下这个重要的新发现背后的背景吗?

克里斯蒂安·维特曼(简历):当然,我很乐意。血友病A是最常见的血友病类型。这是一种遗传性疾病,是由于缺乏一种对凝血起重要作用的蛋白质,称为“第八因子”(FVIII)。当血管受到损伤时,凝血因子有助于修复和保护血管壁的破裂并止血。血友病A患者缺失或FVIII水平较低。因此,如果没有足够的医疗干预,他们可能会在关节内出血,导致慢性关节疾病和疼痛,也可能出血进入大脑等重要器官,造成长期健康问题,甚至死亡。

血友病A的治疗通常旨在提高血浆中FVIII活性水平。为了衡量这些治疗的有效性,科学家和临床医生传统上依赖于两种标准的分析方法,或者说测试方法:一期血凝块试验,和显色底物分析. 对于早期血友病A治疗,如人血浆衍生疗法,这两种分析产生相对可比的FVIII活性测量。

然而,当你使用这些分析来衡量目前的治疗标准时,这些测试可能会产生不同的结果。对于正在研究的血友病A基因疗法,这些检测也产生了不同的结果,这是我们第一次进行检测。显然,测量结果彼此不一致是个问题。你相信哪一个?研究人员多年来一直试图解决这个问题,我们是第一个提出并证实一个合理解释的人。

BMRN:是什么问题让你在检测血友病A治疗方面取得了突破性进展?

简历:我们调查的一个重要出发点是我们进行的一项大规模实地研究,表明在世界各地的实验室中,不同的FVIII测量值具有显著的一致性。这种现象明显与试剂盒试剂、基因治疗剂量、FVIII表达水平或基因治疗后时间无关。

在那里,我们问:有没有一种方法可以为重组FVIII和血友病A基因治疗提供可比的测量?当我们比较通过一期凝块(OS)试验和显色底物(CS)试验测得的FVIII活性时,我们发现在OS试验中重组FVIII和基因治疗之间存在显著差异,但两种治疗的CS试验结果基本一致(基于相同数量的FVIII蛋白进行比较)。您可以在上图中看到这一点。

这一结果对在重组FVIII领域工作的研究人员有帮助,他们还不能完全回答使用哪种分析的问题,因为我们表明CS分析确实是一种可以跨模式使用的方法,并且可能对环境因素的干扰不太敏感。

我应该注意到,OS分析对血友病A基因治疗仍然具有临床意义:OS和CS测量值与该治疗密切相关,甚至可以通过使用简单的转换因子进行翻译。尽管如此,我们的发现可能会引导该领域重新考虑新的血友病A疗法常规临床试验的化验选择,特别是在美国,大多数实验室仍然喜欢使用OS,因为它更便宜,更容易在实验室实施。

BMRN:除了确定CS分析适合用于血友病A基因治疗研究之外,你的研究还发现了其他的发现吗?

简历:我们还想知道为什么分析一开始就产生了不同的测量结果。特别是对于正在进行的基因治疗研究而言,OS法的测量值是CS法的1.6倍。因此,我与凝血领域的关键生化专家Steffen Rosen博士和Stefan Tiefenbacher博士合作,与BioMarin一起研究这一机理难题。我们找到了这个问题的两部分答案。

第一部分涉及动力学,或在分析过程中发生的反应速率。当充分触发时,我们发现作为基因治疗研究的一部分产生的FVIII显示出最初的活性爆发,并开始比正常血浆中的天然FVIII反应更快,导致凝血过程开始更快。在这一初始启动之后,基因治疗FVIII的动力学速度开始趋于平稳,似乎与自然FVIII的速度一致。

第二部分涉及两种分析的格式和长度。OS分析在很短的时间内进行,并在大约一分钟后读出FVIII活性。相比之下,CS分析大约需要5分钟才能读出。我们意识到,当基因治疗FVIII开始爆发活性时,OS分析正在读出,而CS分析在基因治疗和天然FVIII之间的活性速度变得相似时,会在稍后读出。总之,这些发现有助于解释更高的OS测量基因治疗FVIII。值得注意的是,目前还没有针对血友病A的基因疗法被批准使用或被确定为安全或有效的,这些结果与正在进行的血友病A研究有关。

我还想分享一个重要的、相关的观察结果:尽管FVIII基因治疗的凝血起效更快,但我们发现凝血酶(一种直接调节血凝块形成的酶)的总体水平在治疗结束时没有受到影响。

BMRN:该领域对这些有助于塑造血友病研究未来的发现有何反应?

简历:我们现在已经在几次科学会议上介绍了我们的工作,大家一致认为CS分析是研究血友病a基因治疗的可靠方法。然而,在早期,这需要一些说服力!

这项工作是一个主要的例子,调查的重点仍然放在数据上,即使他们没有显示我们想相信什么

虽然卫生当局要求我们解决不同的测量方法,以便使FVIII活性成为临床试验的主要终点,但我们仍在评估这种差异的生理和临床相关性。尽管如此,在我们的研究项目中,选择更为保守的CS测量方法,使用合理的科学论据,这给我们带来了利益相关者的信任。

归根结底,我们在血液方面的工作的发表是一个巨大的成就,为了患者的利益向他们保证BioMarin在最高程度的透明度和科学完整性下运作。

目前还没有针对血友病A的基因疗法被批准使用或被确定为安全或有效的。

有关维特曼博士在生物医学期刊《血液》上的论文全文,请点击在这里.