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在他最新的论文中,维特曼博士解决了血友病a科学家和临床医生多年来面临的一个复杂问题

资深科学家Christian Vettermann博士于2015年加入BioMarin,担任血友病a研究的生物分析团队负责人。在这一角色中,维特曼博士和他的合作者取得了基础性的科学发现,这些发现正在更广泛地影响这一领域,包括对血友病a科学家和临床医生多年来所面临问题的关键解释,这一点刚刚得到证实发表于著名的生物医学杂志《血液》. 我们与维特曼博士讨论了这项开创性的研究及其对世界各地血友病A患者的预期影响。

生物标记蛋白(BMRN):在您发表在《血液》杂志上的新论文中,您描述了一种解决血友病a科学家和临床医生长期存在的问题的方法。你能说说这个重要的新发现背后的背景吗?

Christian Vetterman (CV):当然,我很乐意。A型血友病是最常见的一种血友病。这是一种遗传性疾病,由一种对凝血很重要的蛋白质“第八因子”(FVIII)缺乏引起。当血管受伤时,凝血因子有助于修复和固定血管壁的破裂,并阻止出血。A型血友病患者缺少或FVIII水平低。因此,如果没有适当的医疗干预,他们可能会出现关节出血,导致慢性关节疾病和疼痛,以及进入大脑等重要器官出血,导致长期健康问题,甚至死亡。

血友病A的治疗通常旨在提高血浆中FVIII活性水平。为了衡量这些治疗的有效性,科学家和临床医生传统上依赖于两种标准的检测方法,即一期凝块试验,显色底物测定. 对于早期血友病A治疗,如人血浆衍生疗法,两种分析产生相对可比的FVIII活性测量值。

然而,当你使用这些分析来衡量目前的治疗标准时,这些测试可能会产生不同的结果。对于正在研究的血友病A基因疗法,这些检测也产生了不同的结果,我们是第一个测量的。显然,测量结果彼此不一致是一个问题。你相信哪一个?多年来,研究人员一直在试图解决这个问题,我们是第一个提出并证实合理解释的人。

BMRN:关于血友病A治疗的测试,是什么问题让你取得了突破?

CV:我们调查的一个重要起点是我们进行的一项大型实地研究,该研究显示了世界各地实验室中发散的FVIII测量值的显著一致性。这种现象明显与检测试剂盒试剂、基因治疗剂量、FVIII表达水平或给药后时间无关。

由此,我们提出了一个问题:是否有一种检测方法可以为重组FVIII和血友病A基因治疗提供可比较的测量方法?当我们比较FVIII活动以单程血栓(OS)测定和显色底物(CS)分析,我们看到了明显的FVIII重组和基因疗法在操作系统之间的差异分析,但治疗的CS测试结果通常是一致的(相比基于相同数量的FVIII蛋白质)。你可以在上图中看到这一点。

这一结果对在重组FVIII领域工作的研究人员很有帮助,因为他们无法完全回答使用哪种分析的问题,因为我们表明CS分析确实是一种可以跨模式使用的方法,并且可能对环境因素的干扰不太敏感。

我应该注意到OS分析对血友病A基因治疗仍然具有临床意义:OS和CS测量值与该治疗密切相关,甚至可以通过使用简单的转换因子进行翻译。尽管如此,我们的发现可能会引导该领域重新考虑新型血友病A疗法常规临床试验的分析选择,特别是在美国,因为大多数实验室仍然喜欢使用OS,因为它更便宜,更容易在实验室中实施。

BMRN:除了确定CS检测适合用于血友病A基因治疗研究之外,您的研究还揭示了其他发现吗?

CV:我们还想知道为什么分析首先会产生不同的测量结果。特别是对于正在进行的基因治疗研究而言,OS测定值比CS测定值高出约1.6倍。因此,我与凝血领域的关键生化专家Steffen Rosen博士和Stefan Tiefenbacher博士合作,与BioMarin一起研究这一机理难题。我们找到了这个问题的两部分答案。

第一部分涉及动力学,或在分析过程中发生的反应速率。当充分触发时,我们发现作为基因治疗研究的一部分产生的FVIII显示出最初的活性爆发,并开始比正常血浆中的天然FVIII反应更快,从而导致凝血过程开始得更快。在最初的启动之后,基因治疗FVIII的动力速度开始趋于平稳,似乎与自然FVIII的速度一致。

第二部分涉及两种分析的格式和长度。OS检测在很短的时间内进行,大约一分钟后读取FVIII活性。相比之下,CS测试需要大约5分钟来读出。我们意识到OS检测是在基因治疗FVIII经历其最初的活性爆发时读出的,而CS检测是在基因治疗和天然FVIII之间的活性速度变得相似时读出的。总之,这些发现有助于解释基因治疗FVIII的较高OS测量值。值得注意的是,目前还没有任何针对血友病A的基因疗法被批准使用,或被确定为安全有效的,这些结果与正在进行的对血友病A的研究有关。

我还想和大家分享一个重要的相关观察结果:尽管基因治疗FVIII可以更快地开始凝血,但我们发现凝血酶(一种直接调节血凝块形成的酶)的总体水平最终没有受到影响。

BMRN:该领域对这些有助于塑造血友病A研究未来的发现有何反应?

CV:我们现在已经在几次科学会议上介绍了我们的工作,大家一致认为CS分析是研究血友病a基因疗法的可靠方法。然而,在早期,它需要一些令人信服的证据!

这项工作是一个主要的例子,调查的重点仍然是数据,即使他们没有显示我们想要相信什么

虽然卫生当局要求我们解决不同的测量方法,以便将FVIII活动作为临床试验的主要终点合法化,但我们仍在评估这种差异的生理和临床相关性。尽管如此,选择更保守的CS测量,使用理性的科学论证作为我们研究项目的一部分,给我们带来了利益相关者的信任。

归根结底,为了患者的利益,我们在血液方面的工作的发表是一项巨大的成就,向他们保证BioMarin在最高程度的透明度和科学完整性下运行。

目前还没有针对血友病A的基因疗法被批准使用或被确定为安全或有效的。

有关Vettermann博士在生物医学杂志《血液》上的论文全文,请点击在这里.