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在他们发表于《自然通讯》的开创性论文中,科学先驱朗·卡登(Lon Cardon)和卡罗尔·埃斯特拉达(Karol Estrada)对几十年来的问题——如何识别最佳状态——提出了新的见解 药物靶点

将基因优先转化为治疗方法已经对制药行业提出了几十年的挑战。现在,生物标记首席科学战略官Lon Cardon博士,FMedSci,和翻译基因组学高级总监Karol Estrada博士,MSci,已经提出了一种方法,通过关注他们称为“最佳”的基因,识别药物靶标,具有很高的成功概率。

Drs。卡登和埃斯特拉达最近在领先的生物医学杂志上发表了他们的研究成果自然通讯,他们花了一些时间和我们一起解释这一开创性的药物开发新途径。


生物标记蛋白(BMRN): Cardon博士,是什么启发你去探索遗传学的这一领域,作为一种方法来回答如何精确定位药物靶点并获得高成功率的复杂问题?

朗耙吸式挖泥船(LC):如果你回顾15到20年前,我们不知道大多数疾病的基因。因此,当制药工业试图选择药物靶点时,并没有真正的机制基础来进行下去。例如,我们在老鼠身上有一些表达数据,但我们不知道它是缺陷的一部分还是真的有因果关系。从那时起,由于人类基因组计划(Human Genome Project)和其他大型基因组计划,我们对基因的了解从涓涓细流变成了涓涓细流。现在有大量的遗传信息,有成千上万的已知的疾病基因。问题已经完全改变了——我们从不知道从哪里开始,变成了有太多的潜在起点。

我们的结果是一样的,都不知道该追求什么才是最好的目标。我大约在五年前开始研究这个问题,当时我们浏览并扫描了所有关于在过去10到20年里被批准或经过临床试验的药物的文献。当我们回顾每一种药物的数据时,我们问自己,“让这种药物成功上市的最佳预测因素是什么?”最好的预测因素是是否有人已经用药,其次最好的预测因素是是否有任何遗传证据。事实上,具有全基因组关联研究(GWAS)证据的靶标与没有该证据的靶标相比,成功临床开发的可能性至少高出两倍,而且这种可能性在罕见疾病中呈指数级增加。

我们对一种名为PCSK9的基因特别感兴趣,它是最近一些旨在降低心血管疾病患者高脂水平的药物的靶点。结果表明,PCSK9具有人类基因组中很少有其他基因具有的功能能力。我们为这种功能创造了一个术语:“双向”。有些人有PCSK9的功能增益(GoF)变体,它有效地发现了该基因,导致蛋白质产量增加,导致更高的LDL水平和心血管疾病的风险更高。另一些人患有PCSK9功能丧失(LoF),这有相反的效果——保护这些人不患心脏病。这在右边的图表中表示出来。

有了这种双向性,PCSK9中GoF的降低将导致心脏病风险的降低,使PCSK9成为一个很好的药物靶点。我请埃斯特拉达博士帮忙寻找其他具有这种双向效应的基因,希望能找到更多像这样的伟大药物靶点。

BMRN: Estrada博士,您是如何进行双向效应基因的研究的?您有什么发现?

卡罗尔埃斯特拉达(客):我们的团队采用了一种创造性的方法。我们开始研究人类基因突变数据库(HGMD),试图识别具有这种双向特征的基因。该数据库包括注释的基因突变,这些突变在历史上曾在罕见、严重疾病的大多数单基因形式中观察到。我们一个基因一个基因地查了几千个基因。在数据库中的所有基因中,有98个基因表现出双向性。


在他们的研究中,dr。Cardon和Estrada发现,包括具有双向效应的基因在内的药物靶点从第一阶段到临床试验批准的整个过程中移动的可能性几乎是其他靶点的四倍。

然后,我们将98个基因的数据与不同的临床试验结果数据库进行交叉引用,其中包含基因、药物靶标和临床试验成功或失败的信息。通过统计,我们研究了这98个基因中是否有任何一个被用于回顾性药物,以及这些药物通过临床试验的不同阶段的可能性。我们发现,包括具有双向效应的基因在内的药物靶点从第一阶段到批准阶段移动的可能性几乎是其他任何有其他基因证据的基因类别的四倍,如下图所示。有趣的是,BEST靶标适应症显示最强效果的阶段是从II期到III期的过渡阶段,这一阶段通常被用作初步临床疗效的概念证明。

BMRN:除了更高的成功过渡到批准的几率,关于这98个最佳适应症,你们还有什么其他重要的发现?

科:当我们开始深入研究我们的统计分析结果时,我们发现这98个基因被分组在不同的治疗研究领域,如脂类、凝血、繁殖和葡萄糖。真正引起我们注意的是与身高/成人身高相关的基因。分析结果显示,共有5个基因与身高有关,其中4个是c型利钠肽(CNP)通路的一部分。BioMarin积极参与围绕CNP的研究。

我们的翻译基因组学小组可以访问另一个大型人类遗传学数据库——英国生物库,其中包含50万英国参与者的深入遗传和健康信息。我们利用生物库对这五个与身高有关的基因进行了进一步的统计分析。我们最重要的发现之一是:在基因组中数千个基因中,仅通过关注这5个基因中罕见的蛋白质编码变异的参与者,我们就占了所有特发性身材矮小个体的6%。此外,我们仔细看看五个基因之一,NPR2 (CNP)的受体,并发现患者LoF变异NPR2往往是短暂的,而那些GoF变异往往tall-giving人类遗传证据表明人与高灵敏度CNP长高,不管他们的遗传背景。

接下来,我们想知道CNP是否能拯救细胞表型,这表明它可能对其他形式的遗传矮个子(GSS)有疗效。为了回答这个问题,我们的功能基因组学团队和研究与早期发展的其他同事创建了一个CRISPR/Cas 9杂合子NPR2敲除细胞模型,模拟人类NPR2单倍不足(丢失一个NPR2副本)的影响。最终,在体外模型中,我们发现添加CNP可以在NPR2单倍不足的情况下挽救下游通路的激活。这些发现为生物标记蛋白提供了额外的研究目标。

BMRN: Cardon博士,你最初对科学的好奇现在有望成为下一代的靶向疗法。请分享你对这一发现对世界各地患者的更广泛影响的看法。

LC:我们知道,最佳基因可能与多种疾病有关。因此,针对这些基因开发的疗法有机会向多个方向发展,并针对其他终极疾病点。我们可以考虑将用于治疗一种疾病的药物用于治疗其他疾病,用一种药物治疗不同的疾病。潜在的影响是巨大的:我们不仅可以设计出成功率最高的疗法,而且这些极其有效的疗法可以用来治疗许多疾病。多个病人这个“解决方案”的方式给了我们一个更好的机会来提高结果对于那些遭受广泛的疾病已经BioMarin我们的业务策略的关键,随着我们继续寻找解决罕见,棘手的全球影响病人的条件。


最佳基因可能与不止一种疾病相关,这让我们有机会开发出靶向治疗方法,朝着多个方向发展,一种药物可以治疗多种不同的情况。

获取博士发表的论文的完整副本。卡登和埃斯特拉达发表于《自然通讯》请点击这里