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在他们的突破性自然通信纸上,科学先锋Lon Cardon和Karol Estrada在如何识别最佳的十年内的问题上揭示了新的光线 药物靶点

几十年来,将基因优先转化为治疗方法一直是制药行业面临的挑战。现在,生物医学领域的首席科学战略官Lon Cardon博士、FMedSci博士和翻译基因组学高级主任Karol Estrada博士提出了一种方法,通过专注于他们称为“BEST”的基因——双向效应选定靶点来识别具有高成功概率的药物靶点。

Drs。卡登和埃斯特拉达最近在领先的生物医学杂志上发表了他们的研究成果自然通讯他们花了一些时间和我们一起解释了这条开拓性的药物开发新途径。


BioMarin公司(BMRN):卡登博士,是什么促使你去探索遗传学这一领域,以此来回答如何精确的药物靶标复杂的问题有很高的成功机会?

Lon Cardon(LC):如果你回顾15到20年前,我们不知道大多数疾病的基因。所以,当制药行业试图选择药物靶点时,并没有真正的机制基础。例如,我们在老鼠身上有一些表达数据,但我们不知道这是缺陷的一部分还是因果关系。从那时起,多亏了人类基因组计划和其他大型基因组计划,我们对基因的了解从涓涓细流变成了涓涓细流。现在有大量的基因信息,有成千上万的已知疾病基因。问题已经完全扭转了——我们从不知道从哪里开始,到有太多潜在的起点。

我们最终在同一个地方,没有良好的追求目标。五年前,我开始致力于这个问题,当我们经历并扫描所有在过去10到20年的临床试验中的所有药物上扫描了所有文献。当我们审查了对每种药物的数据时,我们问自己,“成功的最佳预测因子是什么让这种药物到市场?”虽然最佳预测指标是有人是否已经被吸毒了,但下一个最佳预测因子是是否存在任何遗传证据的遗传证据。事实上,与没有这种证据的目标,与基因组宽协会研究(GWAS)证据具有至少两倍的成功临床发展的概率,并且在没有这种证据的情况下,概率与罕见疾病呈指数级增加。

我们对一个名为PCSK9的基因特别感兴趣,这是一些旨在减少心血管疾病患者的高脂质水平的一些药物的目标。事实证明,PCSK9具有功能性的功能能力,人类基因组中少量其他基因。我们为此能力创造了一个术语:“双向。”有些人有一个PCSK9变体,具有功能(GOF)的增益,有效地转化了基因并导致增加的蛋白质产生,导致较高的LDL水平和心血管疾病的风险较高。其他人有PCSK9,失去功能(LOF),这具有相反的效果保护这些人从发育中疾病。这在右侧的图表中表示。

有了这种双向性,很明显,PCSK9中GoF的降低将导致心脏病风险的降低,使PCSK9成为一个很好的药物靶点。我请埃斯特拉达博士帮助寻找其他具有这种双向效应的基因,希望能找到更多像这样的伟大药物靶点。

BMRN:Estrada博士,您是如何进行双向效果搜索基因的,以及您发现了什么?

Karol Estrada(Ke):我们的团队对此采取了创造性的方法。我们首先看着人类基因突变数据库(HGMD),试图识别具有双向签名的基因。该数据库包括历史上观察到的批判性遗传突变的注释遗传突变,这些稀有疾病的多种形式形式。我们通过成千上万的注册管理机构通过基因进行基因。在数据库中的所有基因中,98个基因表现出双向。


在他们的研究中,博士。Cardon和Estrada发现,通过在临床试验中批准,可以从I阶段移动,从临床试验中的批准移动,包括双向效应的基因,包括双向效应的基因的药物靶标在近四倍。

然后,我们用不同的临床试验结果数据库对98个基因的数据进行了交叉引用,其中包含有关基因、药物靶点和临床试验成功或失败的信息。通过统计,我们探索了这98个基因中是否有任何一个在回顾性药物中得到了丰富,以及这些药物通过临床试验的各个阶段的可能性有多大。我们发现,包括具有双向效应的基因在内的药物靶点从第一阶段通过审批的可能性几乎是其他任何一类基因的四倍——高于任何其他遗传证据,如下图所示。有趣的是,最佳靶向适应症显示出最强效果的阶段是从II期过渡到III期,这一阶段通常被用作初步临床疗效的概念证明。

BMRN:除了获得批准的几率更高之外,您对这98个BEST适应症还有哪些重要发现?

科:当我们开始深入到我们的统计分析结果,我们看到这些98个基因在不同的研究治疗领域,如血脂,凝血,繁殖和葡萄糖进行分组。真正引起我们注意的小组是与身高/成人身材相关的基因。即将该分析在总共五个基因被链接到的高度,和那些的,四个是C型利钠肽(CNP)途径的一部分。生物甘油在CNP周围的研究中积极参与研究。

我们的翻译基因组学集团可进入其他大型人类遗传数据库,英国Biobank,含有50万英国参与者的深入遗传和健康信息。我们使用BioBank在与高度相关的这五个基因上进行进一步的统计分析。在我们最重要的发现中:仅仅通过专注于这些五种基因的稀有蛋白质编码变体的参与者,在基因组中的数千个基因中,我们占具有特发性矮小状态的所有人的六个百分之六个。此外,我们仔细看看五个基因中的一个,NPR2(即​​CNP的受体),发现具有NPR2的LOF变体的个体往往是短的,而GOF变体的那些则倾向于高人类遗传证据表明,由于其遗传背景,CNP具有更高敏感性的人们会更高。

接下来,我们想知道CNP是否可以挽救细胞表型,这表明它可能在其他形式的遗传矮小(GSS)中有效。为了回答这个问题,我们的功能基因组学团队和其他研究和早期发展的同事创建了CRISPR/ cas9杂合子NPR2敲除细胞模型,模拟了NPR2单倍体不足(丢失一个NPR2副本)的人类效应。最终,在体外模型中,我们发现即使存在NPR2单倍体不足,添加CNP也能挽救下游通路的激活。这些发现为BioMarin提供了额外的研究目标。

BMRN:卡登博士,你最初的科学好奇心现在有望成为下一代的靶向治疗。请分享你对这一发现对世界各地患者的更广泛的影响的想法。

LC:我们知道最好的基因可能与多种疾病有关。因此,开发目标这些基因的疗法有机会进入多个方向并靶向其他终极疾病点。我们可以考虑修复生产的药物,以治疗一个病症,以便也适用于其他条件,其中一种药物适用于不同的疾病。潜在的影响是巨大的:我们不仅可以设计具有最高成功概率的疗法,而且可以利用这些非常有效的疗法来解决许多条件。这种“多名患者的解决方案”方法使我们更好的机会改善患有广泛疾病的人的成果 - 这使得它在生物甘油的业务战略中取得了关键,因为我们继续寻求罕见的解决方案,影响全球患者的顽固条件。


最佳基因可能与多种疾病有关,使我们有机会开发有针对性的疗法,其中一种药物适用于许多不同的条件。

有关DRS发布的文件的完整副本。Cardon和Estrada在自然通信,请点击这里